- Un equipo de la Universidad de Toronto ha diseñado un ARN de transferencia (tRNA) capaz de sortear las mutaciones sin sentido, que provocan alrededor del 11% de los trastornos hereditarios.
- La terapia, probada en células de fibrosis quística, logra restaurar la producción de proteínas completas y funcionales durante más de 40 días.
- El sistema se combina con moduladores como Kaftrio para ayudar a pacientes que hoy no responden a los tratamientos convencionales.
- Los investigadores trabajan en una formulación inhalable para facilitar la futura administración en casa.
Un equipo de investigadores de la Universidad de Toronto ha logrado un avance significativo en el campo de las terapias génicas: han desarrollado un enfoque basado en el ARN de transferencia (tRNA) capaz de corregir un tipo específico de mutación responsable de miles de enfermedades genéticas. El sistema, cuyos detalles se publican en la revista Science, ha demostrado en laboratorio su eficacia para restaurar la producción de proteínas completas en tejidos humanos de fibrosis quística, abriendo una vía esperanzadora para patologías que hasta ahora carecían de opciones de tratamiento.
Las llamadas “mutaciones sin sentido” son alteraciones en el código genético que introducen una señal de parada prematura durante la síntesis de proteínas. Como resultado, las células producen versiones inoperantes de moléculas esenciales. Aunque este tipo de error genético representa aproximadamente un 11% de los trastornos hereditarios, puede afectar a miles de patologías diferentes, desde distrofias musculares hasta alteraciones neurológicas y ciertos tipos de cáncer.
Un mecanismo para leer las instrucciones completas
La clave de este nuevo enfoque reside en la combinación de ingeniería química y biológica. Los autores del trabajo se inspiraron en las modificaciones químicas que el tRNA presenta de forma natural en el organismo para optimizar su diseño sintético. Al añadir una etiqueta química específica, consiguieron que el tRNA modificado fuera sustancialmente más activo y duradero en el entorno celular. Esta estrategia permite que la maquinaria celular ignore las falsas señales de parada y continúe fabricando la proteína original, tal y como señala Haissi Cui, profesora de química en Toronto y codirectora del estudio.
La barrera del transporte celular
Lograr que la molécula funcionara en tubos de ensayo era solo la mitad del desafío. Para convertirlo en una opción terapéutica real, el equipo diseñó un vehículo de transporte basado en nanopartículas lipídicas, similares a las esferas microscópicas de grasa usadas en las vacunas contra la covid-19, pero adaptadas a las propiedades del tRNA. Estas nanopartículas permitieron trasladar el material genético de manera eficiente sin degradarlo. En palabras de Jingan Chen, primer coautor del trabajo, “por muy potente que sea un tRNA en el laboratorio, si no logras llevarlo al lugar adecuado no puede convertirse en un medicamento”. El sistema de transporte optimizado ha sido uno de los pilares clave del proyecto.
Esperanza para pacientes sin alternativa
En la actualidad, el tratamiento de la fibrosis quística ha mejorado mucho gracias a los moduladores de la proteína CFTR, como Trikafta (conocido como Kaftrio en Europa). Sin embargo, estos fármacos no funcionan en aproximadamente el 10% de los pacientes cuyos genomas contienen mutaciones sin sentido, porque en su caso la proteína defectuosa ni siquiera llega a fabricarse. Para evaluar el impacto real en casos complejos, los científicos probaron la estrategia en organoides creados a partir de células de un paciente resistente a los tratamientos actuales. Mientras que el modulador convencional o el tRNA por separado mostraron una eficacia mínima, la combinación de ambos reactivó la producción de proteínas y restauró el flujo de agua y sales en el tejido.
El equipo, liderado por Bowen Li, subraya que desarrollar una terapia génica independiente para cada mutación sería extremadamente complejo. Con las terapias basadas en tRNA, su objetivo es crear un marco terapéutico común que pueda abordar el mismo tipo de mutación en multitud de genes y enfermedades, incluidas enfermedades raras que hoy no tienen ninguna opción efectiva. Ahora se centran en adaptar el sistema de transporte a otros órganos y tejidos. En los pulmones, los ensayos preliminares han demostrado que las nanopartículas pueden transformarse en una fina nebulización sin perder estabilidad, lo que abre la puerta a futuros tratamientos inhalables que los pacientes podrían usar cómodamente en sus hogares. Este avance supone un paso adelante en la demostración del potencial terapéutico del ARN de transferencia.